Essentielle Fettsäuren und ihre Rolle in der Entwicklung von Demenzerkrankungen

2. Methodik bzw. Literatursuche

Am 5.6.2013 wurde in Pubmed nach den Begriffen "fatty acid" und "dementia" in Titel/Abstract gesucht. Eingeschränkt wurde die Suche auf Publikationen ab dem 1.1.2011 und auf Reviews in englischer Sprache. Daraus ergaben sich 6 Treffer von denen 3 frei zugänglich waren:

- Morris, 2012
- Siegel und Ermilov, 2012
- Schaefer et al., 2006

Von zwei Texten stand nur der Abstrakt zur Verfügung:

- Lin et al., 2012

- Sydenham et al., 2012

Eine Studie wurde ausgeschlossen, da sie sich nicht mit der untersuchten Fragestellung beschäftigt:

- Kliem und Givens, 2011

Die Suche in Scopus am 8.6.2013 nach den Begriffen "fatty acid" und "dementia" in Titel/Abstract/Keywords wurde auf Publikationen ab 2011 und Reviews ein­geschränkt. Diese Recherche ergab 79 Treffer, von denen 15 ausgewählt wurden. Davon waren 4 nicht vollständig zugänglich, sondern auf den Abstract beschränkt:

- Barberger-Gateau et al., 2013
- Sukhanov, 2012
- Lin et al., 2012
- Lizard et al., 2012

Elf waren frei zugänglich:

- Cardoso et al., 2013
- Denis et al., 2013
- Loef und Walach, 2013
- Luchtman und Song, 2013
- Mazereeuw et al., 2012
- Dangour et al., 2012
- van de Rest et al., 2012
- Wood, 2012 - Papazafiropoulou et al., 2012
- Frisardi et al., 2011
- Corsinovi et al., 2011

Aussortiert wurden 64 Artikel, welche sich nicht mit der gesuchten Fragestellung beschäftigten, nicht in englischer Sprache verfasst wurden oder sich nicht auf Humanstudien bezogen.

In Science Direct wurde am 8.6.2013 nach den Begriffen "fatty acid" und "dementia" in Title/Abstract/Keywords in Publikationen ab 2011 gesucht. Die Recherche ergab 25 Treffer, von denen 9 ausgewählt wurden, die alle frei zugänglich waren:

- Milte et al., 2011
- Luchtman und Song, 2013
- Siegel und Ermilov, 2012
- Geleijnse et al., 2012
- Stough et al., 2012
- Mazereeuw et al., 2012
- Denis et al., 2013
- Astarita und Piomelli, 2011
- Frisardi et al., 2011

Die restlichen 14 Arbeiten wurden nicht berücksichtigt, da sie nicht in Englisch verfasst sind bzw. sich nicht mit der gesuchten Fragestellung beschäftigen. Tier­studien wurden ebenfalls nicht bearbeitet.

In der Einleitung der Arbeit wurden aus dem Review Siegel G, Ermilov E, 2012 folgende Arbeiten mit einbezogen: Leaf A et al.,2003; Thies F et al.,2003. Aus der Publikation von Dangour AD et al., 2012 wurde Material von Uauy R, Dangour AD, 2006 übernommen. Die Arbeit Bennett DA et al., 2003 stammt aus der Arbeit von Morris MC, 2012. Statistische epidemiologische Daten wurden von der Homepage der WHO übernommen und aus der Arbeit Epidemiology of Alzheimer disease. Zweimal wird Information aus folgenden Lehrbüchern zitiert: Löffler et al., 2007 und Thews et al., 1999.

In Kapitel 3.1.) wurde aus der Arbeit von Luchtman DW, Song C, 2013 folgende themenrelevante Arbeit zitiert: Calder PC, 2011. Aus der Arbeit von Cunnane SC et al., 2009 wurden folgende Arbeiten zitiert: Yaffe K, 2007; Floyd RA et al., 2002; Lagarde M, 2008. Aus der Arbeit Siegel G, Ermilov E, 2012 wurden Information von Layé S, 2010; Leaf A et al.,2003 und Thies F et al.,2003 übernommen.

In Kapitel 3.2.) wurde aus Loef M, Walach H, 2013 folgendes zitiert: Dubois RN et al., 1998; Schmitz G, Ecker J, 2008; Sanders TA, 2000; Loef M, Walach H, 2012; Igarashi M et al., 2011; Brooksbank BW, Martinez M, 1989; Meyer BJ et al., 2003; Drewnowski A, Popkin BM, 1997.

In 3.3.) wurden Ergebnisse folgende Studien der Metaanalyse aus Mazereeuw G et al., 2012 verwendet: Dangour AD et al., 2010; Johnson EJ et al., 2008; Kotani S et al., 2006; Sinn N et al., 2011; Vakhapova V et al., 2010; van de Rest O et al., 2008; Yurko-Mauro K et al., 2010.

In Kapitel 3.4.) wurde aus Cunnane SC et al. 2009 zitiert: Schaefer EJ et al, 2006; Barberger-Gateau et al., 2007; Huang TL et al., 2005; Barberger-Gateau P et al., 2005; Scarmeas N et al., 2006; Tremblay F et al., 2007; Xu W et al., 2009. Aus Morris, 2012 wurde Huang et al., 2005 zitiert.

In 3.5.) wurde aus dem Artikel Astarita G, Piomelli D, 2011 zitiert und zwar folgende Arbeiten: Rapoport S et al., 2007; Brenna JT, 2002; Umhau JC, 2009; Burdge GC, Wootton SA, 2002.

3 Ergebnisse

3. 1 Wirkungen von Omega-3-Fettsäuren

Omega-3-Fettsäuren sind essentiell für den menschlichen Körper und entfalten eine ganze Reihe von positiven Effekten, welche dem Demenzrisiko entgegenwirken könnten.

Über die Nahrung aufgenommen, gelangen Omega-3 Fettsäuren über das Blut in den Körper und werden dann im Gewebe, u.a. im Gehirn, mittels Acyl-CoA Synthetase in Acyl-CoAs umgewandelt. In dieser Form können sie dann in Glycerophosp h olipiden verestert werden. Sie stellen somit einen wichtigen Bestandteil von Zellmembranen dar. Sie beeinflussen die Struktur und Funktion der Membranen und auch der in ihr eingelagerten Proteine, welche als Rezeptoren, Verbindungskanäle oder Signal übertragende Proteine fungieren [Calder, 2011]. Die Lipid Bilayer der Zellen bewegt sich in ihrer Konsistenz zwischen gel- und flüssigem Zustand, welche als Fluidität bezeichnet wird. Eine optimale Fluidität ist von physiologischer Wichtigkeit und wird stark durch das Fettsäuremuster beeinflusst [Luchtman und Song, 2013] [Frisardi et al., 2011].

Zusätzlich wirken Omega-3 Fettsäuren als direkte Liganden auf Transkriptions­faktoren von Genen, welche eine Rolle in einer großen Bandbreite von Prozessen spielen. Zu diesen gehören der Fettsäuremetabolismus, Neurogenese und Synaptogenese, Zelldifferenzierung, Entzündung und oxidativer Stress [Calder, 2011].

Das Immunsystem des Gehirns besteht aus Astrozyten und Mikrogliazellen, welche die Nerven vor schädlichen Einflüssen schützen. Mehrfach ungesättigte Fettsäuren sind essentielle Bestandteile von Nerven- und Gliazellmembranen. Sie regulieren sowohl die Prostaglandine als auch die pro-inflammatorische Zytokin-Produktion. Omega-3 Fettsäuren wirken Entzündungen entgegen. Omega-6 Fettsäuren hingegen sind Ausgangsstoffe für entzündungsfördernden Prostaglandine. Werden Gliazellen aktiviert, kommt es zur Produktion dieser Substanzen und dadurch zur so genannten Neuroinflammation. Als Konsequenz dieser Immunantwort treten Veränderungen der Wahrnehmung, der Stimmung und des Verhaltens auf. Zusätzlich spielen pro-inflammatorische Zytokine eine Schlüsselrolle bei Depressionen und neurodegenerativen Erkrankungen. Auch ein Mangel bzw. eine Imbalance zwischen Omega-3 und Omega-6 Fettsäuren innerhalb der Nervenzell­membranen macht diese verletzlicher und kann bis zur Neurodegeneration und zum Zelltod führen [Layé , 2010].

In Bezug auf das kardiovaskuläre System haben Omega-3 Fettsäuren auch schützende Effekte. Erhöhte Triglyceride im Plasma, welche in Kombination mit erhöhten Entzündungsmediatoren Risikofaktoren für Demenzen vor allem des vaskulären Typs darstellen, können durch Omega-3 Fettsäuren gesenkt werden [Yaffe, 2007] [Papazafiropoulou et al., 2012]. Des Weiteren ist nachgewiesen, dass sie die Membranen von Herzmuskelzellen stabilisieren sowie die arteriosklerotische Plaquesbildung in ihrem Verlauf aufhalten [Siegel und Ermilov, 2012] [Leaf et al., 2003] [Thies et al., 2003].

Oxidativer Stress kann als Folge Zellschädigung oder sogar Apoptose auslösen. Das Gehirn ist besonders empfindlich gegenüber solchen Einflüssen. Grund dafür ist sein hoher Gehalt an leicht oxidierbaren langkettigen mehrfach ungesättigten Fettsäuren, vor allem DHA und Arachidonsäure. Der Hauptbrennstoff des Gehirns ist Glucose. Diese wird in den Mitochondrien verstoffwechselt, wodurch freie Radikale entstehen. Mit dem Alter nimmt die Kraft des Körpers, sich gegen oxidativen Stress zu schützen, ab [Floyd und Hensley, 2002]. DHA in niedrigen Dosen schützt vor oxydativem Stress. Zu hohe Dosen hingegen sind problematisch, da sie die Lipidperoxidation fördern. Genaue Mengenangaben werden nicht gemacht. Die Rede ist von ein paar 100 mg/Tag [Lagarde, 2008].

Im Rahmen der Alzheimer Erkrankung sind extrazelluläre Ablagerungen von Amyloid β Peptiden (A β) in Form von Plaques und intrazellulär die Bildung von hyperphosphoryliertem Tau Protein zu beobachten. A β ist ein Abbauprodukt des transmembranen Amyloid Precursor Proteins (APP) durch eine Reihe von Proteasen, namens α-, β-, und γ-Sekretase. Dieser Abbauvorgang wird eingeteilt in einen nicht-amyloidogenen Pfad und einen amyloidogenen Pfad (siehe Abb. 1). Die Synthese von A β ist abhängig von der Aktivität der β-Sekretase im Zuge des amyloidogenen Abbauweges. Die α-Sekretase ist ein Glied des nicht amyloidogenen Pfades. Festgestellt wurde nun, dass die α-Sekretase aktiver ist innerhalb einer Zellmembran, welche cholesterolarm und reich an Omega-3 Fettsäuren ist. Die β-Sekretase Aktivität hingegen ist stärker in einer Membran, die cholesterolreich und arm an Omega-3 Fettsäuren ist. ApoE4 fördert die Bildung von A β durch Aktivierung der γ-Sekretase [Corsinovi et al., 2011].

Abb. 1. Abbauwege des Amyloid Precursor Proteins [Corsinovi et al., 2011]:

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Aufgrund dieser Ergebnisse wird vermutet, dass ein angemessenes Verhältnis von Cholesterol zu Omega-3 Fettsäuren und ein optimales Verhältnis von ω-3/ω-6 Fettsäuren innerhalb der Zellmembranen präventiv gegen Morbus Alzheimer wirken kann. Da die Aufnahme dieser Stoffe über die Nahrung nicht den optimalen Verhältnissen entspricht, wird vermutet, dass die Zusammensetzung der Zellmembranen über die Ernährung modifizierbar ist [Corsinovi et al., 2011].

3. 2 Einfluss des Verhältnisses ω-6/ω-3 Fettsäuren

Die Verstoffwechselung von Omega-3 Fettsäuren wird beeinflusst durch die Aufnahme von Omega-6 Fettsäuren. Die Omega-3 Fettsäuren sind Basiselemente für die Synthese von Leukotrienen, Omega-6 Fettsäuren für die der Prostaglandine. Beide konkurrieren bei diesen unterschiedlichen Synthesevorgängen um dieselben daran beteiligten Enzyme, nämlich um Cyclooxigenase, 5-Lipoxygenase, Elongase, Delta-5-desaturase und Delte-6-desaturase [Dubois et al., 1998] ] [ Schmitz und Ecker, 2008].

Aufgrund dieser Tatsache wird angenommen, dass das Verhältnis, in dem ω-6 und ω-3 Fettsäuren aufgenommen werden, ein aussagekräftigerer Faktor ist, als die absolute Aufnahme von einer Art, weil die gegenseitige Wechselwirkung der beiden Fettsäuretypen berücksichtigt wird. Beispielsweise könnte eine zu hohe Aufnahme von Omega-3 mit einer höheren Aufnahme von Omega-6 bzw. eine zu niedrige Omega-3 Aufnahme mit niedrigeren Omega-6 Zufuhren ausgeglichen werden. Die positiven Effekte könnten daraus resultieren, dass das Verhältnis in Balance gebracht würde [Loef und Walach, 2013] [Denis et al., 2013].

Mögliche Ursachen für ein Ungleichgewicht sind unter anderem Veränderungen der Ernährungsgewohnheiten. Zu Beginn der Entwicklung der Menschheit wird das Verhältnis ω-6/ω-3 auf 1:1 vermutet, während in unserer heutigen westlichen Gesellschaft das Verhältnis bei durchschnittlich 15:1 bis 25:1 liegt. Empfohlen wird ein 5:1 Ratio. [Sanders, 2000]

Omega-6 Fettsäuren sind vor allem in den meisten pflanzlichen Ölen sowie in Fleisch und tierischen Produkten von Tieren, die nicht in freier Wildbahn leben, enthalten. Der weltweit steigende Konsum von tierischen Produkten aus Tierhaltung ist auch für eine Zunahme des Konsums von Omega-6 Fettsäuren und somit für das gestiegene Ungleichgewicht verantwortlich [Drewnowski und Popkin, 1997]. Quellen von Omega-3 Fettsäuren sind Leinsamen bzw. Leinöl, Walnüsse bzw. Walnussöl, Rapsöl, Vollkorngetreide, Fisch, Meeresfrüchte, Algen bzw. Algenöl, sowie Milch, Milchprodukte und Eier von Tieren, die Omega-3 reiche Nahrung erhielten [Meyer, 2003].

Der Review von Loef M. und Walach H. fasst die Ergebnisse von 7 prospektiven Studien, 3 Querschnittstudien, einer kontrollierten Studie und von 3 randomisierten kontrollierten Studien zusammen, welche das Omega-3/Omega-6 Verhältnis mit Demenzen oder kognitiven Beeinträchtigungen assoziieren [Loef und Walach, 2013]. Die prospektiven Studien untersuchten einerseits die Aufnahme von ω-3 und ω-6 Fettsäuren mittels Fragebögen und andererseits das Verhältnis der beiden Fett­säuren im Blutplasma. Alle Studien unterstützen die Theorie, dass ein zunehmendes Ungleichgewicht mit einem erhöhten Risiko für Demenz und kognitive Beeinträch­tigung in Verbindung steht [Loef und Walach, 2013]. Zwei der Querschnittstudien untersuchten Plasma-Werte und stellten beide signifikant verringerte ω-3/ω-6 Verhältnisse, dh. größere Ungleichgewichte bei Personen mit Alzheimer, kognitiver Beeinträchtigung und Demenzen allgemein fest. Die dritte Studie dieser Art verwendete Fragebögen und stellte ebenso ein signifikant erhöhtes Verhältnis von ω-6/ω-3 bei ProbandInnen fest, die schlechtere Ergebnisse beim Test ihrer kognitiven Leistung - getestet mittels Mini-Mental State Examination (MMSE) - erzielt hatten [Loef und Walach, 2013].Die randomisierten Studien mit Supple­menten fanden keine signifikanten Unterschiede im Vergleich zu einem Placebo. Einige der Studien verwendeten als Placebo pflanzliche Öle, die reich an Omega-6 Fettsäuren sind, was natürlich einen Einfluss auf das Verhältnis hat. Trotzdem konnten nur sehr geringe bis keine Unterschiede festgestellt werden (siehe auch: Omega-3-Fettsäuren Supplemente) [Loef und Walach, 2013].

Zwei Autopsiestudien verglichen das ω-6/ω-3 Verhältnis post mortem in Gehirn­gewebe von Alzheimer PatientInnen mit dem von Gesunden, welche im gleichen Alter verstorben waren. Die eine Untersuchung an 6 Gehirnen von Alzheimer-Patienten und 6 Gesunden fand geringe und nicht signifikante Unterschiede im Verhältnis. Die andere Studie – die jeweils 10 Alzheimer und 10 gesunde Gehirne untersuchte - ergab, dass das ω-6/ω-3 Verhältnis der Cholesterylester des prä­frontalen Cortex bei Alzheimer verringert war. Allerdings bezogen auf die Gesamtlipide, Phospholipide oder Triglyceride der Gehirne konnte keine Ver­änderung festgestellt werden [Loef und Walach, 2013] [Brooksbank und Martinez, 1989] [Igarashi et al., 2011].

Eine weitere Meta-Analyse bestätigte, dass ein verringerter Nahrungs- oder Plasma-Level von ω-3 Fettsäuren und ein höheres ω-3/ω-6 Verhältnis in der Nahrung assoziiert ist mit einem niedrigeren Risiko für Demenz und Alzheimer. Allerdings ist diese Studie nicht frei zugänglich und lässt sich deswegen nicht detaillierter beschreiben [Loef und Walach, 2012].

3. 3 Omega-3-Fettsäuren-Supplemente

Zahlreiche randomisierte placebokontrollierte Studien untersuchten, ob Omega-3 Supplemente einen Einfluss auf Demenzerkrankungen, deren Entwicklung und/oder leichte kognitive Beeinträchtigung haben. Eine Studie mit 75 gesunden Pro­bandInnen, im Alter von 45 bis 80 Jahren, die über einen Zeitraum von 90 Tagen entweder 1000 mg Tunfischöl (enthielt 252 mg DHA, 60 mg Eicosapentaensäure (EPA), 10 mg Vitamin E) oder einen Placebo aus 1000 mg Sojaöl erhielten, ergab folgendes: Die DHA Gruppe zeigte nach der Intervention signifikant höhere Plasma DHA und gesamt Omega-3 Werte als die Placebo Gruppe und niedrigerer Omega-6 Werte. Die Tunfischöl-Gruppe zeigte signifikant bessere Sehschärfe als die Placebo-Gruppe, was zeigt, dass DHA die Membran Funktion in Linse und Retina verbesserte. In Bezug auf die kognitiven Funktionen wurden keine Unterschiede gefunden. Möglicherweise war der Interventionszeitraum zu kurz und die Dosis von DHA zu gering, um einen signifikanten Effekt zu erzielen. Ein weiterer Kritikpunkt ist, dass keine Genotypisierung bezüglich APOε4 vorgenommen wurde [Stough et al., 2012].

Eine größere randomisierte kontrollierte Studie, an der 2911 Herzinfarkt-Patient­Innen im Alter von 60 bis 80 Jahren teilnahmen, teste die Auswirkungen von vier verschiedenen Margarinearten. Diese enthielten 400 mg/d EPA-DHA, 2 g/d ALA, EPA-DHA und ALA oder einen Placebo. Die Studie dauerte 40 Monate. Es wurde zu Beginn und nach der Intervention die kognitiven Funktionen mittels Mini-Mental State Examination (MMSE) getestet. Die Ergebnisse zeigen keinen Effekt von Omega-3 Fettsäuren auf die Abnahme globaler kognitiver Funktionen bei Herzinfarkt PatientInnen. Es kann allerdings nicht ausgeschlossen werden, dass Omega-3 Fettsäuren doch einen Einfluss auf den verbalen Sprachfluss oder auf das Gedächtnis haben, da diese beiden Faktoren nicht vollständig durch den MMSE getestet werden [Geleijnse et al., 2012]. Unklar bleibt bei dieser Studie, was genau die Placebomargarine enthielt. Weiters wurde in dieser Studie das APOε4 Gen nicht untersucht und somit bei der Auswertung nicht berücksichtigt.

Eine aktuelle Meta-Analyse von 10 randomisierten kontrollierten Studien über den Einfluss von Omega-3 Fettsäuren auf die kognitiven Fähigkeiten ergab kleine aber signifikante Verbesserungen des Kurzzeitgedächtnisses, der Aufmerksamkeit und der Rechengeschwindigkeit bei ProbandInnen mit kognitiver Beeinträchtigung ohne Demenz (Abb. 2). Bei Alzheimer oder Gesunden konnten diese Effekte nicht beobachtet werden.

Abb. 2. Meta-Analyse Omega-3 Fettsäuren Supplemente [Mazereeuw et al., 2012]:

Abbildung in dieser Leseprobe nicht enthalten

Die Ergebnisse lassen vermuten, dass mit Omega-3 Fettsäuren selektive Ver­besserungen von speziellen neuropsychologischen Domänen von PatientInnen mit kognitiver Beeinträchtigung ohne Demenz erzielt werden können. Außer Acht gelassen wurde bei diesen Studien der APOε Genotyp und der Plasma DHA Spiegel zu Beginn der Interventionen. Die Ergebnisse zeigen, dass die Effekte von Omega-3 Fettsäuren nicht einheitlich sind und dass es wichtig ist herauszufinden, welche Populationen von Supplementen profitieren könnten [Mazereeuw G et al., 2012].

Ein weiterer Review über randomisierte kontrollierte Studien fasst den Effekt von Omega-3 Supplementen für Zeiträume über 6 Monate an Personen ab 60, welche zu Beginn der Interventionen frei von Demenz und kognitiver Beeinträchtigung waren, folgendermaßen zusammen: Es konnte kein direkter Beweis für positive Effekte von Omega-3 Fettsäuren auf die Entwicklung von Demenz festgestellt werden. Allgemein wurden die Supplemente sehr gut von den ProbandInnen vertragen. Nebenwirkung waren lediglich leichte gastrointestinale Probleme. Die Autoren schließen nicht aus, dass längere Studien signifikante Verbesserungen zeigen könnten [Sydenham E et al., 2012].

Insgesamt gesehen zeigt die aktuelle Datenlage zu limitierte positive Ergebnisse, sodass es nicht möglich ist, abgesicherte Empfehlungen bezüglich Omega-3 Fettsäuren zu stellen [van de Rest et al., 2012].

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